BSE - Der nackte Wahnsinn

Umwandlungsmechanismus

Zur Zeit ist die Beweislage zum Mechanismus der Umwandlung von PrP^C zu PrP^Sc noch dürftig, es lassen sich aber aufgrund verschiedener Quellen Hypothesen aufstellen. Bei der familiären, typischen CJD hatte man Mutationen in der Primärstruktur des Prion Proteins gefunden. 6 von 9 Punktmutationen, die verantwortlich für eine vererbte SE oder eine Prädisposition für eine SE sein sollen, befinden sich in der abgebildeten Domäne direkt in oder angrenzend an die regulären Strukturelemente von alpha-Helix oder beta-Faltblatt. Jedoch ist die 1. alpha-Helix davon völlig ausgenommen. Es wird spekuliert, dass diese Mutationen zu einer Destabilisierung der dreidimensionalen Struktur führen, was letztendlich zu PrP^Sc führen könnte. Die kleine antiparallele beta-Faltblattstruktur startet die Bildung einer grösseren beta-Faltblattstruktur, die wiederum die 1. Helix verschlingt und dieses wichtige Strukturmerkmal umwandelt. Anhaltspunkte für diese Hypothese stammen aus spektroskopischen Daten. In der infektiösen Form scheinen mehr beta-Faltblattstrukturen vorzuliegen. Dieser Vorgang wird in Form einer kleinen Animation gezeigt.

Ueber einen Mechanismus der Infektion von humanem PrP^C durch Rinder PrP^Sc, also der Kontaktierung zweier Proteine, kann zur Zeit auch nur spekuliert werden. Eine Domäne scheint sich hier herauszuschälen. Sie liegt zwischen AA 96 und AA 170, umfasst also die 1. alpha-Helix und die gesamte beta-Faltblattstruktur. Besonders die Aminosäuren 139, 155 und 170 scheinen eine Art hot spot zu sein. Für AA 139 konnte gezeigt werden, dass ein Aminosäureaustausch von Methionin nach Isoleucin im Hamster-PrP^C eine Infektion durch Maus-PrP^Sc verunmöglicht.

Weitergehende Forschungen werden in der nächsten Zeit diesen Mechanismus untersuchen.

Eine schöne Auswahl an vorproduzierten dreidimensionalen Bildern anderer Proteine bietet übrigens Expasy in Genf.

Entwicklung eines monoklonalen Antikörpers gegen PrP^Sc

Am 6. November 1997 traf die Nachricht der Entwicklung eines monoklonalen Antikörpers aus der Gruppe um Dr. Bruno Oesch, Prionics AG, Zürich ein (Nature 390, 74 (1997)). Antikörper werden in der Diagnostik verwandt, um Proteine eindeutig nachzuweisen. Dieser Antikörper erkennt die infektiöse Form des PrP, nicht aber die normale Form. Da Prionen sich über die Artgrenzen hinweg nicht sonderlich unterscheiden, werden von diesem Antikörper die Prionen des Menschen, des Rindes und der Maus erkannt. Ein Charaktermerkmal von monoklonalen Antikörpern ist die unlimitierte Verfügbarkeit des Materials.

Diese Entwicklung ist deshalb so wichtig, da es jetzt möglich ist, Rinder bei der Aufzucht auf infektiöse Prionen hin zu untersuchen, was zur Zeit nur durch postmortale Hirnschnitte möglich ist. Andererseits lassen sich diese "tools" zur Charakterisierung des Prion-Proteins, wie auch des Infektionsmechanismus verwenden.